Patologia Tiroidea

 

LA PATOLOGIA TIROIDEA MULTINODULARE (GOZZO O STRUMA MULTINODULARE)
Il gozzo multinodulare della tiroide (struma tiroideo) è una delle patologie tiroidee più frequenti, e consiste in un aumento volumetrico della tiroide, che può essere a sua volta di tipo diffuso (gozzo diffuso) o nodulare (gozzo uninodulare o multinodulare).

EPIDEMIOLOGIA
L’incidenza del gozzo dipende molto dalla quantità di iodio introdotto con la dieta nella popolazione. Il fabbisogno giornaliero è 150 μg (per gli adulti), 90 μg (nei neonati) e 200 μg (nella gravidanza). 
Lo iodio viene assunto con l’alimentazione (sale, pesce) e con l’aria, ed in base alla sua disponibilità nell’ambiente si possono distinguere aree con discreta disponibilità di iodio (aree non endemiche per gozzo) ed aree con scarsa disponibilità di iodio (aree di endemia gozzigena).
 Le aree con maggior carenza iodica sono le zone di alta montagna (Alpi, Ande, Himalaia) e sono divise in diversi gradi di gravità in base allo iodio presente nelle urine (iodiuria) e alla prevalenza del gozzo.
 L’incidenza del gozzo nelle aree di endemia di grado lieve può variare dal 10 al 30% della popolazione; nelle aree di grado moderato dal 20 al 50%; nelle aree di endemia grave fino a più del 50%.
 Nelle regioni non endemiche per gozzo, invece, la prevalenza del gozzo multinodulare è inferiore al 4%.
 Tuttavia, i risultati delle più moderne tecniche ultrasonografiche (ecografia) e degli studi autoptici, hanno dimostrato che questi dati sottostimano la reale incidenza del gozzo.
Il carcinoma della tiroide è presente solo in una piccola percentuale di noduli tiroidei (0.3%).
Pertanto il riscontro di un nodulo alla tiroide non deve far pensare necessariamente alla presenza di un tumore. Inoltre, il carcinoma tiroideo è un tumore solitamente associato ad una lenta crescita e ad una bassa aggressività tanto che, talvolta, i carcinomi di piccole dimensioni (microcarcinomi) possono addirittura rimanere silenti e non dare segno di sé per tutta la vita (carcinoma occulto).
Per questo motivo, è probabile che il miglioramento delle tecniche diagnostiche a nostra disposizione possa portare ad un aumento del numero di diagnosi di tumore della tiroide, che verrà diagnosticato anche sempre più precocemente.

EZIOLOGIA
Il gozzo multinodulare è il risultato di un cronico e continuo stimolo da parte del TSH che induce un ingrandimento (iperplasia) della tiroide. 
David Marine, per primo, ha affermato che in seguito alla mancanza di iodio, l’ipofisi produce più TSH nel tentativo di aumentare la captazione tiroidea di iodio e di consentire un normale funzionamento della tiroide.
 In seguito alla continua stimolazione da parte del TSH, tuttavia, la tiroide può andare in contro ad iperplasia (quadro istologico di gozzo colloide) e successivamente può evolvere verso una quadro di gozzo multinodulare.
 Quando il gozzo è diventato di discrete dimensioni, infine, le capacità funzionali della tiroide possono essere così aumentate che i livelli di TSH possono risultare addirittura leggermente diminuiti.
 Alcuni studi, infatti, hanno dimostrato la presenza di bassi livelli plasmatici di TSH in pazienti con gozzo multinodulare; tale reperto può essere spiegato con l’insorgenza di autonomia funzionale da parte di alcuni noduli della tiroide.
 Quest’ultima ipotesi è confermata, inoltre, dalla relazione inversa esistente tra i livelli di TSH (dopo TRH) e le dimensioni della tiroide nel gozzo multinodulare non tossico (figura1). 
Questi studi, quindi, dimostrano che un gozzo diffuso (generato dallo stimolazione continua del TSH) può evolvere verso uno struma multinodulare in cui uno o più noduli possono successivamente autonomizzarsi sopprimendo il TSH.
I fattori causali del gozzo multinodulare possono essere divisi in:
Fattori primari:
1) Eterogeneità genetica delle normali cellule follicolari
2) Acquisizione di nuove caratteristiche in seguito a replicazione cellulare
3) Anormalità funzionali ed anatomiche del gozzo in fase di crescita
Fattori secondari:
1) Aumento del TSH:
- deficienza di iodio
- dieta ricca di sostanze gozzigene
- difetti nella sintesi degli ormoni tiroidei
2) Altri fattori stimolanti la tiroide
– EGF (fattore di crescita epidermoidale): esso sembra stimolare la crescita dei tireociti sebbene riduca contemporaneamente la captazione e l’organizzazione dello iodio.
– IGF (fattore di crescita insulino simile): è stata dimostrata un’azione sinergica con il TSH nella stimolazione della crescita cellulare, sia da parte dell’IFG1 che dell’IGF2.
– FGF (fattore di crescita dei fibroblasti): stimola, in presenza di TSH, il deposito di colloide nella tiroide.
Altre sostanze che probabilmente hanno un ruolo nello sviluppo del gozzo multinodulare sono: acetilcolina, norepinefrina, prostaglandine, VIP ed altre citochine; non è chiaro, tuttavia, l’esatto ruolo che svolgono in questo processo.
 Per completezza va aggiunto che anche alcuni farmaci come il litio o il fenilbutazone possono contribuire allo sviluppo di un gozzo.

STORIA NATURALE
Il gozzo si può evidenziare durante l’adolescenza in quanto un lieve ingrandimento della tiroide può essere dovuto alla variazione del metabolismo ormonale tipico di questo periodo.
 Successivamente il fenomeno regredisce ma in alcuni casi (soprattutto nelle donne) può persistere o divenire nuovamente evidente nella gravidanza o in altri periodi della vita.
 Questo processo, ben documentato nelle zone di endemia gozzigena, è meno evidente nei casi di gozzo sporadico.
 I pazienti con gozzo multinodulare si recano più frequentemente dal medico per il riscontro di un incremento volumetrico della tiroide in assenza di sintomi.
 Solo quando il gozzo raggiunge dimensioni maggiori può determinare dei sintomi compressivi: tosse, difficoltà a respirare (dispnea), a deglutire (disfagia), senso di peso al collo, e solo più raramente disfonia (da compressione del nervo laringeo ricorrente).
 Questo solitamente vale per il gozzo multinodulare non tossico, cioè un gozzo in cui la tiroide ha una funzione ancora nella norma.
 Nel caso in cui si sviluppi un ipertiroidismo (per lo sviluppo di aree funzionalmente autonome) o un ipotiroidismo (per il prevalere di aree fredde o per l’instaurarsi di un processo infiammatorio autoimmune) alla sintomatologia compressiva potrà aggiungersi quella dell’ipertiroidismo o dell’ipotiroidismo rispettivamente.
 Con il passare del tempo, infatti, alcuni noduli possono assumere un’autonomia funzionale ed il paziente con gozzo può passare da un eutiroidismo ad un quadro di ipertiroidismo.
 Solitamente sono necessari circa 15 anni per lo sviluppo di ipertiroidismo; pertanto, quanto più un gozzo è di vecchia data, tanto maggiore è la possibilità di sviluppare un’autonomia funzionale. 
Non è raro, infatti, che un nodulo caldo cominci a funzionare più del dovuto e, sopprimendo la secrezione ipofisaria di TSH, finisca per inibire l’attività del tessuto tiroideo residuo (figura 5).
E’ oramai appurato che lo sviluppo improvviso di ipertiroidismo in un gozzo multinodulare di lunga data può essere scatenato dall’introduzione di una eccessiva quantità di iodio.
 E’ molto più improbabile, invece, che in uno struma si sviluppi un ipotiroidismo come conseguenza di un processo autoimmune.
 Da non trascurare, invece, la possibilità di sviluppo di un carcinoma tiroideo.
 Infatti la presenza di microlesioni con caratteristiche di carcinomi è stata dimostrata nel 4-17 % di gozzi multinodulare; quasi sempre si tratta della variante di carcinoma papillare.
 Altri studi, tuttavia, hanno riportato che focolai di adenocarcinoma papillare sono riscontrabili nel ben 13% delle tiroidi asportate per qualsiasi motivo. Nonostante ciò, l’asportazione chirurgica di un gozzo multinodulare di vecchia data al fine di prevenire la diffusione della patologia maligna non è consigliata in quanto:
 a) non tutte le lesioni che soddisfano i criteri istologici di neoplasia sono effettivamente maligne
; b) è stato dimostrato che il rischio di sviluppare un carcinoma in un gozzo multinodulare non è elevatissimo
; c) l’asportazione chirurgica della tiroide presenta sempre delle complicanze e dei rischi di morbilità che vanno valutati.

CLINICA
Molti dei sintomi del gozzo sono dovuti alla presenza di una massa nel collo che comprime le strutture adiacenti.
 Ci può essere disfagia, tosse, raucedine e disfonia; quest’ultima, tuttavia, è di più raro riscontro nello struma essendo spesso secondaria all’infiltrazione del nervo laringeo ricorrente da parte di un carcinoma della tiroide. 
Evento ancora più raro è la compressione dei gangli simpatici superiori che può causare una sindrome di Horner (ptosi, miosi, enoftalmo).
 A volte un gozzo di discrete dimensioni può trascinarsi verso il basso in virtù del suo stesso peso immergendosi nella parte superiore del mediastino rendendone difficile l’individuazione all’esame obiettivo (gozzo retrosternale o gozzo immerso).
 Evento ancora più raro è il raggiungimento del mediastino inferiore e del diaframma con compressione della vena cava superiore, dell’aorta o deviazione della trachea (sindrome mediastinica).
 Va ricordato, infine, che non vi è sempre stretta relazione fra le dimensioni del gozzo e l’entità dei sintomi che, invece sono spesso legati alla sensibilità individuale dei pazienti.
 Qualora si sviluppi un ipertiroidismo, ai sintomi compressivi vanno aggiunti i sintomi dell’ipertiroidismo. I sintomi dell’ipertiroidismo sono: tachicardia, cardiopalmo, labilità emotiva, accelerata motilità intestinale e sudorazione profusa; manca l’oftalmopatia infiltrativa tipica del morbo di Basedow.
 E’ indispensabile, pertanto, differenziare un gozzo tossico da un morbo di Basedow in quanto rappresentano due entità chiaramente distinte dal punto di vista eziopatogenetico e terapeutico.

DIAGNOSI
La diagnosi di gozzo multinodulare è basata essenzialmente su:
A) Esame obiettivo: consente di palpare la tiroide e di valutarne le dimensioni, la consistenza e l’eventuale presenza di noduli.
 Una tiroide di volume aumentato con più noduli ci indirizza verso la diagnosi di gozzo multinodulare.
 L’esame obiettivo, inoltre, può essere di ausilio nell’indirizzarci verso la natura maligna di una lesione se la crescita nodulare è particolarmente rapida, se i noduli sono adesi alle altre strutture del collo o se compare un interessamento dei linfonodi laterocervicali o disfonia da infiltrazione neoplastica del nervo ricorrente.
B) Esami di laboratorio: importante è la valutazione degli ormoni tiroidei in base ai quali è possibile distinguere il gozzo non tossico (FT3, FT4, TSH nella norma), il gozzo in ipertiroidismo subclinico (FT3 e FT4 nel range di normalità ma TSH leggermente soppresso in paziente asintomatico) e il gozzo tossico (alti valori di FT3 e FT4 e TSH soppresso in paziente spesso sintomatico).
 A volte può essere anche utile ricercare la presenza di autoanticorpi antitireoglobulina (anti-TG), anti tireoperossidasi (anti-TPO), antiTSH-recettore.
 C) Ecografia: questa metodica consente una descrizione anatomica più dettagliata dello struma tiroideo. 
Il sempre crescente utilizzo dell’ecografia nello studio della patologia tiroidea ha determinato un aumento del riscontro di patologia nodulare della tiroide. Infatti lo studio ecografico effettuato in pazienti con un singolo nodulo palpabile rivela la presenza di altri noduli nel 30 % dei casi.
 L’ecografia tiroidea, infatti, può individuare anche noduli di pochi millimetri, e può descriverne le caratteristiche più importanti (dimensioni, calcificazioni, margini, elementi cistici etc.). 
Nell’iperplasia semplice la tiroide è aumentata globalmente, con aumento di tutti i diametri. La struttura parenchimale è omogenea con normale visibilità dei vasi parenchimali alla valutazione ecocolorDoppler.
 Nel gozzo, invece, sono visibili plurime formazioni nodulari (ipo, iso o iperecogene); i noduli iperecogeni sono solitamente meno frequenti (25%). I criteri ecografici di benignità dei noduli sono:
 -iso-iperecogenicità dei noduli; 
-margini regolari delimitati da un alone perferico ipoecogeno che il doppler dimostra corrispondere alla rete vascolare periferica al nodulo;
 -calcificazioni capsulari sottili a “guscio d’uovo” o intranodulari grossolane “a zolla”.
 Alcuni studi hanno dimostrato che la presenza di piccole microcalcificazioni all’interno nei noduli aumenta del 29% la probabilità che si tratti di una patologia maligna; tuttavia sono stati descritti anche noduli di grosse dimensioni con microcalcificazioni con caratteristiche di benignità.
D) Scintigrafia: consente una valutazione morfo-funzionale della tiroide.
 Si utilizzano dei radioisotopi che vengono captati dalla tiroide (iodio 123, o Tecnezio99-pertecnato); tuttavia solo lo iodio viene organificato dalla tiroide pertanto fornisce maggiori informazione sulla funzionalità tiroidea rispetto al tecnezio che, invece, fornisce prevalentemente informazioni morfologiche.
La scintigrafia permette di distinguere aree fredde (ipofunzionanti) che possono nascondere un tumore e che pertanto richiedono una successiva valutazione con agoaspirato (FNAB), ed aree calde (iperfunzionanti), solitamente benigne. Solo una piccola percentuale di noduli caldi, infatti, nasconde un carcinoma (e si tratta spesso di tumori poco aggressivi che originano, in realtà, dalla regione adiacente al nodulo caldo).
 Va tenuto in mente, tuttavia, che esiste la possibilità che un nodulo caldo alla scintigrafia con tecnezio possa apparire freddo alla scintigrafia con lo iodio.
 I principali limiti della scintigrafia sono:
a) è una metodica bidimensionale e pertanto non è completa nella valutazione morfologica dello struma multinodulare;
b) ha un valore limitato nella scelta dei candidati alla chirurgia c) non individua i noduli di piccole dimensioni.
 Rimane, tuttavia, una metodica utile per la valutazione nel tempo del gozzo multinodulare.
E) Agoaspirato (FNAB): è una semplice procedura effettuata con ago sottile per prelevare del tessuto da sottoporre ad esame citologico.
 L’esperienza dell’operatore consente di ottenere un prelievo adeguato in una alta percentuale di casi. 
L’agoaspirato è solitamente effettuato sotto guida ecografica ed è l’unico esame dirimente nel distingure la natura maligna di una lesione nodulare: il risultato dell’esame citologico, infatti, potrà essere: non diagnostico, benigno, sospetto o maligno.
 Il più importante limite dell’agoaspirato è l’inefficacia nella distinzione fra un carcinoma follicolare ed un adenoma follicolare (proliferazione follicolare o TIR3). In questi casi può essere d’aiuto la genetica molecolare ed in particolare Afirma.

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Scritto da Francesca Di Luca

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